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Als der König von Böhmen kurz vor seiner standesgemäßen Hochzeit steht, droht ihm eine ehemalige Geliebte mit der Veröffentlichung einer kompromittierenden Fotografie. Der junge Monarch wendet sich an Sherlock Holmes und bittet ihn um Hilfe. Holmes schmiedet daraufhin einen raffinierten Plan, um das fragliche Bild in seine Hände zu bekommen.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden mit der Aufklärung eines sonderbaren Giftmordes beauftragt. Obwohl die Zusammenhänge von Opfer, Tat und Motiv einige Rätsel und Überraschungen beinhalten, kommt Holmes der Lösung Schritt für Schritt näher. Doch dann gerät er selbst in höchste Gefahr.

Als Dr. Watson dem Begräbnis eines Kollegen beiwohnt, wird er von einem Fremden angesprochen, der sich als Anwalt Gabriel Utterson vorstellt. Dieser bittet ihn und Sherlock Holmes um Hilfe in einer seltsamen Angelegenheit: Sein Freund und Klient, Dr. Henry Jekyll, steht offenbar unter dem verderblichen Einfluss eines gewissen Edward Hyde, der zudem für den Mord an einem Parlamentsabgeordneten verantwortlich sein dürfte.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden zu einer Ausstellungseröffnung ins British Museum eingeladen. Während sie und die anderen Gäste die Exponate aus dem präkolumbischen Mittelamerika der Maya und Azteken betrachten, kommt es jedoch zu einem seltsamen Zwischenfall. Der Museumsdirektor bittet Holmes, die mysteriösen Vorgänge aufzuklären.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden kurzfristig von einer böhmischen Adelsfamilie engagiert, um einem seltsamen Diebstahl auf den Grund zu gehen. In der Kirche der fürstlichen Residenzstadt wurde ein Grabstelle zerstört, wobei auch zwei mumifizierte Herzen aus ihren Urnen verschwunden sind.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden von Inspektor Lestrade zu einem Fall am Court Theatre hinzugezogen: Ein prominenter Schauspieler der Londoner Shakespeare-Gesellschaft wurde nach einer Probe leblos auf der Bühne gefunden.

Holmes und Watson erfahren von einem Schussattentat vor dem Polizeigebäude, dessen Ziel offenbar Inspektor Lestrade war. Sofort und voller Sorge machen sie sich zum Tatort auf, doch der Anschlag bleibt in jeder Hinsicht mysteriös.

Nachdem es Mary besser geht, begeben sich Holmes und Watson zu Scotland Yard, um der Befragung Sommersets beizuwohnen. Die Vernehmung gestaltet sich zunächst wenig erhellend und endet dann abrupt durch einen überraschenden Zwischenfall.

Sherlock Holmes ist mit einer aufsehenerregenden Mordserie konfrontiert: Der Täter scheint sich bei der Opferauswahl an den sieben Todsünden des christlichen Glaubens zu orientieren. Die Ermittlungen gestalten sich zunehmend schwierig und überaus gefährlich.

Verzweifelt suchen Holmes und Watson am Friedhof nach Mary, die offenbar lebendig begraben wurde. Es bleibt nur wenig Zeit für ihre Rettung, da der im Sarg vorhandene Sauerstoff bald zur Neige gehen und Mary sterben würde.

Im Krankenhaus weichen Watson und Holmes nicht von Marys Seite, während Lestrade den verhafteten Sommerset ins Polizeigefängnis überstellt. Als Mary endlich das Bewusstsein wiedererlangt, kann sie sich an nichts erinnern.

Auf dem Hammersmith-Friedhof suchen Holmes, Lestrade und Watson die finale Konfrontation mit dem letzten Täter, doch es kommt anders. Was zunächst nach einer glücklichen Fügung aussieht, entpuppt sich allerdings als Falle.

In der Baker Street bricht ein Feuer aus. Holmes und Watson werden am Brandort von einem Mann angesprochen, der sich als Stabschef einer mächtigen kriminellen Organisation zu erkennen gibt und Holmes vor eine lebensbedrohliche Wahl stellt.

Inspektor Lestrade bittet Sherlock Holmes und Dr. Watson um Hilfe bei einem verstörenden Fall. Zwei Veteranen des Zweiten Afghanistankrieges wurden in ihren Londoner Wohnungen ermordet. Der mutmaßliche Täter scheint ein paschtunischer Stammeskrieger zu sein, der seine Opfer enthauptet.

Der Verdacht, dass der zweite Täter über eine ähnliche Scheinidentität wie sein toter Komplize verfügt, bestätigt sich. Holmes findet im Studentenverzeichnis der Universität ein passendes Datenblatt und begibt sich mit Watson und Lestrade zu der angegebenen Adresse.

Als Lestrade die Wohnung des zweiten Täters stürmen will, um ihn festzunehmen, lässt sich dieser sogar widerstandslos verhaften. Während der Inspektor seinen vermeintlichen Erfolg feiert, hegt Holmes ernste Zweifel über das Ende der Mordserie.

Nach einem entsprechenden Hinweis eilen Holmes, Watson und Lestrade ins Krankenhaus. Als sie dort ankommen, müssen sie jedoch feststellen, dass Sommerset aus seinem Zimmer verschwunden ist. Der verbliebene Täter muss ihn entführt haben.C

Der inhaftierte Todsündenmörder verweigert gegenüber Scotland Yard die Aussage. Er besteht darauf, ausschließlich mit Holmes zu sprechen. Als dieser einwilligt und erscheint, kündigt der Täter auf seltsame Weise weitere Verbrechen an.

Der Archivar der Universität stirbt bei einem dubiosen Unfall, den Holmes rasch als Mord einordnet. Offenbar gibt es einen weiteren, bislang unbekannten Komplizen, der nach Rache sinnt und eine neue Todesliste abarbeitet.

Holmes, Watson und Lestrade gelingt es nicht, die bedrohten Männer rechtzeitig in Sicherheit zu bringen. Lediglich eine Zielperson bleibt verschont. Abermals muss der inhaftierte Täter aufgesucht werden, der den Ermittlern tatsächlich einen Hinweis liefert.